Eisenhower (ngồi giữa) với các sĩ quan Lục quân Hoa Kỳ năm 1945. Từ trái sang phải, hàng đầu gồm có Simpson, Patton, Spaatz, Eisenhower, Bradley, Hodges, và Gerow.

Sau khi Nhật Bản tấn công Trân Châu Cảng, Eisenhower được phái đến làm việc ở bộ tổng tham mưu tại Washington nơi ông phục vụ cho đến tháng 6 năm 1942 với trách nhiệm lập kế hoạch tác chiến chính để đánh bại Đức và Nhật Bản. Ông được bổ nhiệm phó tư lệnh đặc trách phòng thủ Thái Bình Dương dưới quyền của tư lệnh Bộ tham mưu Hoạch định Tác chiến (war plans division) là tướng Leonard T. Gerow, và sau đó thay thế Gerow làm tư lệnh Bộ tham mưu Hoạch định Tác chiến. Sau đó ông được bổ nhiệm là trợ tá tham mưu trưởng đặc trách Bộ tham mưu Hành quân dưới quyền của Tham mưu trưởng George C. Marshall là người tìm kiếm tài năng và thăng chức đúng cách.[28]

Năm 1942, Eisenhower được bổ nhiệm tướng tư lệnh Mặt trận Hành quân châu Âu (European Theater of Operations) và đóng quân tại Luân Đôn.[29] Tháng 11, ông cũng được Tổng hành dinh Lực lượng Đồng minh mới bổ nhiệm làm tư lệnh tối cao Lực lượng Viễn chinh Đồng minh cho Mặt trận Hành quân Bắc Phi. Từ "viễn chinh" bị loại bỏ ngay sau khi ông được bổ nhiệm vì các lý do an ninh. Tháng 2 năm 1943, quyền tư lệnh của ông được nới rộng là tư lệnh Tổng hành dinh Lực lượng Đồng minh băng ngang qua vùng lòng chảo Địa Trung Hải bao gồm cả Lục quân 8 của Anh do tướng Bernard Law Montgomery chỉ huy. Lục quân 8 của Hoa Kỳ tiến qua sa mạc phía tây từ phía đông và sẵn sàng mở Chiến dịch Tunisia. Eisenhower lấy được ngôi sao thứ tư của mình (tức là được thăng cấp đại tướng) và bỏ quyền làm tư lệnh Mặt trận Hành quân châu Âu để làm tư lệnh Mặt trận hành quân Bắc Phi. Sau khi các lực lượng phe Trục bị đánh bại tại Bắc Phi, Eisenhower giám sát chiến dịch xâm chiếm Sicilia và đất liền Ý.

Eisenhower nói chuyện với các binh sĩ Trung đoàn Bộ binh Nhảy dù số 502 thuộc Sư đoàn Dù số 101 vào chiều ngày 5 tháng 6 năm 1944.

Tháng 12 năm 1943, tổng thống Roosevelt quyết định rằng Eisenhower - chứ không phải Marshall - sẽ là Tư lệnh Tối cao Đồng minh châu Âu. Tháng 1 năm 1944, ông nhận lại chức tư lệnh Mặt trận Hành quân châu Âu và tháng tiếp theo ông được chính thức giao trọng trách làm Tư lệnh Tối cao Đồng minh của Lực lượng Viễn chinh Đồng minh, phục vụ một lúc hai chức vụ cho đến khi kết thúc các cuộc kình địch tại châu Âu vào tháng 5 năm 1945. Với hai chức vụ này, ông đảm trách việc lập kế hoạch và tiến hành cuộc tiến công đổ bộ trên duyên hải Normandy vào tháng 6 năm 1944 dưới mật danh Chiến dịch Overlord, giải phóng tây Âu và xâm chiếm Đức. Một tháng sau cuộc đổ bộ D-Day trên duyên hải Normandy ngày 6 tháng 6 năm 1944, cuộc xâm chiếm miền nam nước Pháp bắt đầu và quyền nắm các lực lượng tham chiến trong cuộc xâm chiếm miền nam được chuyển từ Tổng hành dinh Lực lượng Đồng minh sang Tư lệnh Tối cao Đồng minh của Lực lượng Viễn chinh Đồng minh. Từ đó cho đến khi kết thúc chiến tranh tại châu Âu ngày 8 tháng 5 năm 1945, Eisenhower với tư cách là Tư lệnh Tối cao Đồng minh của Lực lượng Viễn chinh Đồng minh đã nắm trong tay bộ tư lệnh tối cao gồm tất cả các lực lượng tác chiến của đồng minh, và với tư cách tư lệnh Mặt trận Hành quân châu Âu (tên gọi riêng cho lực lượng Hoa Kỳ tại Mặt trận phía Tây), ông nắm quyền điều hành tất cả các lực lượng Mỹ trên Mặt trận phía Tây, nằm về phía bắc dãy Alps.[30]

Ngày 20 tháng 12 năm 1944, để công nhận chức vụ cao cấp của ông trong Bộ tư lệnh Đồng minh, ông được thăng chức thống tướng, tương đương với cấp bậc thống chế của phần lớn lục quân châu Âu. Trong chức vụ này và các chức vụ tư lệnh cao trước đây, Eisenhower đã chứng tỏ được tài năng lãnh đạo và ngoại giao rất lớn của mình. Mặc dù ông chưa từng ra chiến trường nhưng ông đã nhận được sự nể trọng của các vị tư lệnh ở tiền tuyến. Ông giao tiếp khéo léo với những thuộc cấp khó khăn như George S. Patton, và các đồng minh như Winston Churchill, Thống chế Bernard Montgomery và Đại tướng Charles de Gaulle. Ông có bất đồng cơ bản với Churchill và Montgomery về các vấn đề chiến lược nhưng những vấn đề này hiếm khi làm phương hại đến mối quan hệ của ông với họ. Ông đã thương thảo với Nguyên soái Zhukov của Liên Xô,[31] và vì thế chiếm được sự tin tưởng mà Tổng thống Franklin D. Roosevelt đã đặt vào ông.

Chiến dịch Overlord chưa bao giờ được nghĩ chắc chắn là sẽ thành công. Sự nghiêm trọng xoay quanh toàn bộ quyết định trong đó có thời điểm và vị trí của cuộc đổ bộ trên Normandy có lẽ đã được tóm tắt trong một bài diễn văn thứ hai ngắn hơn mà Eisenhower đã viết sẵn trong trường hợp ông cần đến nó. Sau cuộc đổ bộ thành công trong ngày D-Day và đài BBC phát thanh bài diễn văn ngắn của Eisenhower có liên quan đến cuộc đổ bộ thì một bài diễn văn thứ hai không bao giờ được dùng đến đã được một trợ tá tìm thấy trong một túi áo. Nó được viết như sau:[32]

Cuộc đổ bộ của chúng ta lên vùng Cherbourg-Havre đã thất bại để giành lấy một vị trí vững chắc vừa ý và tôi đã ra lệnh rút quân. Quyết định tấn công của tôi vào thời điểm và vị trí này là dựa vào những thông tin có sẵn tốt nhất. Các binh sĩ bộ binh, không quân và hải quân đã làm tốt trách nhiệm với lòng can đảm và tận tụy của mình như có thể. Nếu có gì đáng trách hay lỗi lầm gì có liên quan đến cuộc tấn công này thì đó chính là do mình tôi.